О некоторых новых аспектах патогенеза венозных трофических язв

Венозные трофические язвы являются одними из самых распространенных в популяции и затратных с позиции расходов на лечение осложнений хронической венозной недостаточности. Распространенность венозных трофических язв составляет от 0,18 до 1%. В возрасте старше 65 лет она увеличивается до 4%. Причиной образования венозных трофических язв являются хронические заболевания вен нижних конечностей – это термин, включающий в себя широкий спектр морфологических и функциональных нарушений, влияющих на венозную систему. В то же время даже после проведенного консервативного лечения уровень рецидивирования венозных трофических язв остается крайне высоким, что приводит к увеличению продолжительности лечения пациентов в стационаре, в ряде случаев являясь причиной стойкой инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. В литературе накоплен огромный объем как фундаментальных, так и клинических исследований, посвященных вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения венозных язв. Вместе с тем, несмотря на многочисленность исследований, число пациентов с данным заболеванием продолжает неуклонно увеличиваться, а ряд важных аспектов патогенеза до сих пор не изучен. Кроме того, данные работы не позволяют сформировать единую концепцию патогенеза венозных язв, что, в свою очередь, влияет на эффективность их лечения. В нашем исследовании освещаются современные аспекты патогенеза венозных трофических язв, которые могут иметь ключевое значение в лечении этой патологии. Определяются перспективные направления научного поиска в данной области. Это требует более углубленного изучения аспектов межклеточных взаимодействий, а также открывает перспективу для поиска новых методик воздействия на патогенез венозных трофических язв с учетом наличия резистентной к стандартным антибактериальным средствам микрофлоры.

1. Weller CD, Richards C, Turnour L, Patey AM, Russell G, Team V. Barriers and enablers to the use of venous leg ulcer clinical practice guidelines in Australian primary care: A qualitative study using the theoretical domains framework. Int J Nurs Stud. 2020;103:103503. https://doi.org/10.1016/j.ijnurstu.2019.103503.

2. Nicolaides A, Kakkos S, Eklof B, Perrin M, Nelzen O, Neglen P et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs – guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2014;33(2):87–208. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24780922/.

3. Darwin E, Liu G, Kirsner RS, Lev-Tov H. Examining risk factors and preventive treatments for first venous leg ulceration: A cohort study. J Am Acad Dermatol. 2021;84(1):76–85. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.12.046.

4. Serra R, Ielapi N, Barbetta A, de Franciscis S. Skin tears and risk factors assessment: a systematic review on evidence-based medicine. Int Wound J. 2018;15(1):38–42. https://doi.org/10.1111/iwj.12815.

5. Vasudevan B. Venous leg ulcers: Pathophysiology and Classification. Indian Dermatol Online J. 2014;5(3):366–370. https://doi.org/10.4103/2229-5178.137819.

6. Amir O, Liu A, Chang ALS. Stratification of Highest-Risk Patients with Chronic Skin Ulcers in a Stanford Retrospective Cohort Includes Diabetes, Need for Systemic Antibiotics, and Albumin Levels. Ulcers. 2012:767861. https://doi.org/10.1155/2012/767861.

7. Raffetto JD, Ligi D, Maniscalco R, Khalil RA, Mannello F. Why Venous Leg Ulcers Have Difficulty Healing: Overview on Pathophysiology, Clinical Consequences, and Treatment. J Clin Med. 2020;10(1):29. https://doi.org/10.3390/jcm10010029.

8. Youn YJ, Lee J. Chronic venous insufficiency and varicose veins of the lower extremities. Korean J Intern Med. 2019;34(2):269–283. https://doi.org/10.3904/kjim.2018.230.

9. Nussbaum SR, Carter MJ, Fife CE, DaVanzo J, Haught R, Nusgart M, Cartwright D. An Economic Evaluation of the Impact, Cost, and Medicare Policy Implications of Chronic Nonhealing Wounds. Value Health. 2018;21(1):27–32. https://doi.org/10.1016/j.jval.2017.07.007.

10. Chatterjee SS. Venous ulcers of the lower limb: Where do we stand? Indian J Plast Surg. 2012;45(2):266–274. https://doi.org/10.4103/0970-0358.101294.

11. Cai PL, Hitchman LH, Mohamed AH, Smith GE, Chetter I, Carradice D. Endovenous ablation for venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD009494. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009494.pub3.

12. Сафонов ВА, Громацкий ДФ, Ненарочнов СВ, Шеров РЗ. Рецидив варикозной болезни. причины возникновения, методы диагностики и лечения. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2013;33(3):46–51. Режим доступа: http://sibmed.net/article/293/8_3_2013.pdf.

13. Kuyumcu G, Salazar GM, Prabhakar AM, Ganguli S. Minimally invasive treatments for perforator vein insufficiency. Cardiovasc Diagn Ther. 2016;6(6):593–598. https://doi.org/10.21037/cdt.2016.11.12.

14. Vas J, Modesto M, Mendez C, Perea-Milla E, Aguilar I, Carrasco-Lozano JM et al. Effectiveness of acupuncture, special dressings and simple, low-adherence dressings for healing venous leg ulcers in primary healthcare: study protocol for a cluster-randomized openlabeled trial. BMC Complement Altern Med. 2008;8:29. https://doi.org/10.1186/1472-6882-8-29.

15. Patel SK, Surowiec SM. Venous Insufficiency. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430975/.

16. Козлов ВИ. Современные клинико-морфологические аспекты изучения расстройств микроциркуляции крови. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011;(3):17–20. Режим доступа: https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/3260.

17. Петров СВ, Азизов ГА, Козлов ВИ. Расстройства микроциркуляции при хронический венозной недостаточности нижних конечностей и ее оценка неинвазивными методами исследования. Фундаментальные исследования. 2007;(12-2):235–240. Режим доступа: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=4121.

18. Scurr JH, Coleridge-Smith PD. The microcirculation in venous disease. Angiology. 1994;45(6 Pt 2):537–541. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8203784/.

19. Mutlak O, Aslam M, Standfield NJ. Chronic venous insufficiency: a new concept to understand pathophysiology at the microvascular level – a pilot study. Perfusion. 2019;34(1):84–89. https://doi.org/10.1177/0267659118791682.

20. Порембская ОЯ. Микроциркуляторные нарушения при хронических заболеваниях вен и основы их системной фармакологической коррекции. Флебология. 2021;15(2):110–116. Режим доступа: https://doi.org/10.17116/flebo202115021110.

21. Бархатов ИВ. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки нарушений системы микроциркуляции крови человека. Казанский медицинский журнал. 2014;95(1):63–69. https://doi.org/10.17816/KMJ1458.

22. Васильев ПВ, Маргарянц НБ, Ерофеев НП. Лазерная доплеровская флоуметрия в исследовании микролимфодинамики. Современные технологии в медицине. 2019;11(2):92–97. https://doi.org/10.17691/stm2019.11.2.13.

23. Асхадулин ЕВ, Кончугова ТВ, Москвин СВ. Комбинированная лазерная терапия в лечении пациентов с трофическими язвами нижних конечностей. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2018;95(6):27–33. https://doi.org/10.17116/kurort20189506127.

24. Sgonc R, Gruber J. Age-related aspects of cutaneous wound healing: a mini-review. Gerontology. 2013;59(2):159–164. https://doi.org/10.1159/000342344.

25. Matić PA, Vlajinac HD, Marinković JM, Maksimović MŽ, Radak DJ. Chronic venous disease: Correlation between ultrasound findings and the clinical, etiologic, anatomic and pathophysiologic classification. Phlebology. 2014;29(8):522–527. https://doi.org/10.1177/0268355513497360.

26. Shrinivas AG, Amol W. Study of the pathogenesis and diagnosis of ulcer of lower extremity under various conditions. Int J Res Med Sci. 2016;4(2):621–627. https://doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20160327.

27. Jünger M, Steins A, Hahn M, Häfner HM. Microcirculatory dysfunction in chronic venous insufficiency (CVI). Microcirculation. 2000;7(Suppl. 1):S3–12. https://doi.org/10.1080/mic.7.S1.S3.S12.

28. Rasmussen JC, Aldrich MB, Tan IC, Darne C, Zhu B, O’Donnell TF Jr et al. Lymphatic transport in patients with chronic venous insufficiency and venous leg ulcers following sequential pneumatic compression. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2016;4(1):9–17. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2015.06.001.

29. Maksimović Z, Maksimović M. Local metabolic, pathophysiological and histological changes in venous ulcers. Phlebology. 2007;22(3):110–115. https://doi.org/10.1258/026835507780807211.

30. Hussain SM. A comparison of the efficacy and cost of different venous leg ulcer dressings: a retrospective cohort study. Int J Vasc Med. 2015:187531. https://doi.org/10.1155/2015/187531.

31. McDaniel JC, Rausch J, Tan A. Impact of omega-3 fatty acid oral therapy on healing of chronic venous leg ulcers in older adults: Study protocol for a randomized controlled single-center trial. Trials. 2020;21(1):93. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3970-7.

32. McDaniel JC, Roy S, Wilgus TA. Neutrophil activity in chronic venous leg ulcers – a target for therapy? Wound Repair Regen. 2013;21(3):339–351. https://doi.org/10.1111/wrr.12036.

33. Heydari MB, Ghanbari-Movahed Z, Heydari M, Farzaei MH. In vitro study of the mesenchymal stem cells-conditional media role in skin wound healing process: A systematic review. Int Wound J. 2022;19(8):2210–2223. https://doi.org/10.1111/iwj.13796.

34. Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1669. https://doi.org/10.3390/ijms19061669.

35. Silverberg J, Jackson JM, Kirsner RS, Adiri R, Friedman G, Gao XH et al. Narrative Review of the Pathogenesis of Stasis Dermatitis: An Inflammatory Skin Manifestation of Venous Hypertension. Dermatol Ther (Heidelb). 2023;13(4):935–950. https://doi.org/10.1007/s13555-023-00908-0.

36. Diamond SL. Systems Analysis of Thrombus Formation. Circ Res. 2016;118(9):1348–1362. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306824.

37. Wilkinson LS, Bunker C, Edwards JC, Scurr JH, Smith PD. Leukocytes: their role in the etiopathogenesis of skin damage in venous disease. J Vasc Surg. 1993;17(4):669–675. https://doi.org/10.1016/0741-5214(93)90109-Y.

38. Goshchynsky V, Svidersky Y, Migenko B, Pyatnychka O. Radiofrequency ablation of varicose veins in combination with ultrasonic-assisted wound debridement and platelet-rich plasma as well as platelet-rich fibrin technologies in treatment of lower extremity venous ulcers in office-based surgery. Pan Afr Med J. 2022;42:154. Available at: https://www.panafrican-med-journal.com/content/article/42/154/full/.

39. Nikfarjam BA, Adineh M, Hajiali F, Nassiri-Asl M. Treatment with Rutin – A Therapeutic Strategy for Neutrophil-Mediated Inflammatory and Autoimmune Diseases: Anti-inflammatory Effects of Rutin on Neutrophils. J Pharmacopuncture. 2017;20(1):52–56. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5374339/.

40. Carradice D. Superficial venous insufficiency from the infernal to the endothermal. Ann R Coll Surg Engl. 2014;96(1):5–10. https://doi.org/10.1308/003588414X13824511650498.

41. Khodabandehlou T, Boisseau MR, Le Dévéhat C. Blood rheology as a marker of venous hypertension in patients with venous disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2004;30(3-4):307–312. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15258359/.

42. Limandal HK, Kayğın MA, Özkaya AL, Özkara T, Diler MS, Çüçen HI et al. The role of alpha-1-antitrypsin in the etiopathogenesis of chronic venous disease: A prospective clinical trial. Phlebology. 2023;38(1):16–21. https://doi.org/10.1177/02683555221141818.

43. Broszczak DA, Sydes ER, Wallace D, Parker TJ. Molecular Aspects of Wound Healing and the Rise of Venous Leg Ulceration: Omics Approaches to Enhance Knowledge and Aid Diagnostic Discovery. Clin Biochem Rev. 2017;38(1):35–55. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5548371/.

44. Лапин АЮ, Скрябин ОН, Рубцов МА. Лечение трофических язв венозного генеза с применением возможностей клеточной терапии. Амбулаторная хирургия. 2014;(1-2):5–11. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/vksrhb.

45. Petherick ES, Cullum NA, Pickett KE. Investigation of the effect of deprivation on the burden and management of venous leg ulcers: a cohort study using the THIN database. PLoS ONE. 2013;8(3):e58948. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058948.

46. Hummitzsch L, Albrecht M, Zitta K, Hess K, Parczany K, Rusch R et al. Human monocytes subjected to ischaemia/reperfusion inhibit angiogenesis and wound healing in vitro. Cell Prolif. 2020;53(2):e12753. https://doi.org/10.1111/cpr.12753.

47. Raffetto JD, Khalil RA. Mechanisms of Lower Extremity Vein Dysfunction in Chronic Venous Disease and Implications in Management of Varicose Veins. Vessel Plus. 2021;5:36. https://doi.org/10.20517/2574-1209.2021.16.

48. Wang X, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Adv Pharmacol. 2018;81:241–330. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.002.

49. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, Ramirez-Acuña JM, Perez-Romero BA, Guerrero-Rodriguez JF et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. https://doi.org/10.3390/ijms21249739.

50. MacColl E, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases as Regulators of Vein Structure and Function: Implications in Chronic Venous Disease. J Pharmacol Exp Ther. 2015;355(3):410–428. https://doi.org/10.1124/jpet.115.227330.

51. Chen Y, Peng W, Raffetto JD, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases in Remodeling of Lower Extremity Veins and Chronic Venous Disease. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:267–299. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.003.

52. Nicola S, Fornero M, Fusaro E, Peroni C, Priora M, Rolla G et al. Th1- and Th17-Related Cytokines in Venous and Arterial Blood of Sclerodermic Patients with and without Digital Ulcers. Biomed Res Int. 2019:7908793. https://doi.org/10.1155/2019/7908793.

53. Gharaee-Kermani M, Phan SH. Role of cytokines and cytokine therapy in wound healing and fibrotic diseases. Curr Pharm Des. 2001;7(11):1083–1103. https://doi.org/10.2174/1381612013397573.

54. Moreno-Eutimio MA, Espinosa-Monroy L, Orozco-Amaro T, Torres-Ramos Y, Montoya-Estrada A, Jose Hicks J et al. Enhanced healing and anti-inflammatory effects of a carbohydrate polymer with zinc oxide in patients with chronic venous leg ulcers: preliminary results. Arch Med Sci. 2018;14(2):336–344. https://doi.org/10.5114/aoms.2016.59851.

55. Crawford JM, Lal BK, Durán WN, Pappas PJ. Pathophysiology of venous ulceration. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2017;5(4):596–605. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2017.03.015.

56. Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Badier-Commander C, Fabiani JN, Verbeuren TJ. Chronic venous insufficiency: dysregulation of collagen synthesis. Angiology. 2003;54(Suppl. 1):S13–18. https://doi.org/10.1177/0003319703054001S03.

57. Ronceray S, Miquel J, Lucas A, Piérard GE, Hermanns-Lê T, De Paepe A, Dupuy A. Ehlers-Danlos Syndrome Type VIII: A Rare Cause of Leg Ulcers in Young Patients. Case Rep Dermatol Med. 2013:469505. https://doi.org/10.1155/2013/469505.

58. Grahame R. Ehlers-Danlos syndrome. S Afr Med J. 2016;106(6):S45–46. https://doi.org/10.7196/SAMJ.2016.v106i6.10991.

59. Byers PH, Belmont J, Black J, De Backer J, Frank M, Jeunemaitre X et al. Diagnosis, natural history, and management in vascular EhlersDanlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):40–47. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31553.

60. Shalhub S, Byers PH, Hicks KL, Coleman DM, Davis FM, De Caridi G et al. A multi-institutional experience in vascular Ehlers-Danlos syndrome diagnosis. J Vasc Surg. 2020;71(1):149–157. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.04.487.

61. Alexander JB. Lower-Extremity Vascular Ulcers: Assessment and Approaches to Management. Med Clin North Am. 2023;107(5):911–923. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2023.05.003.

62. Podgórski R, Sumińska M, Rachel M, Pikuła B, Fichna P, Bidlingmaier M, Fichna M. Changes of androgen and corticosterone metabolites excretion and conversion in cystic fibrosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1244127. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1244127.

63. Rahim K, Saleha S, Zhu X, Huo L, Basit A, Franco OL. Bacterial Contribution in Chronicity of Wounds. Microb Ecol. 2017;73(3):710–721. https://doi.org/10.1007/s00248-016-0867-9.