Эффективность и безопасность применения антитромботической терапии при COVID-19

Статья представляет собой несистематический обзор литературы, затрагивающий вопросы эффективности, безопасности и целесообразности применения антитромботических средств при COVID-19 у пациентов, находящихся на лечении в различных условиях: на госпитальном этапе, включая отделение реанимации и интенсивной терапии, на амбулаторном этапе после выписки из стационара, при первичном амбулаторном лечении. Затрагиваются вопросы тромботических осложнений при вакцинации и необходимости их предотвращения. Проведенные исследования подтверждают важность применения профилактических доз антикоагулянтов у всех госпитализированных больных. Использование повышенных доз оказалось неэффективным у лиц с тяжелым течением заболевания, находящихся на лечении в реанимации. При инфекции средней тяжести имеется очевидная польза от применения повышенных доз антикоагулянтов в виде снижения риска органной недостаточности, однако формулирование окончательных выводов возможно только после публикации финальных результатов исследований. Продленная фармакологическая профилактика после выписки из стационара может быть полезна отдельным пациентам, однако общий риск развития тромботических осложнений в отдаленном периоде не представляется высоким. Имеющиеся данные не поддерживают применение антикоагулянтов при лечении коронавирусного заболевания в амбулаторных условиях, так как риск развития тромботических осложнений у таких пациентов не увеличен, а безопасность применения антикоагулянтов не оценена. Сулодексид может быть полезен отдельным амбулаторным больным с повышенным риском прогрессирования заболевания. Вакцинация может провоцировать развитие тромбоза атипичной локализации по иммунным механизмам, однако риск подобных осложнений ниже при самом коронавирусном заболевании. Антикоагулянтная профилактика при введении вакцины не показана.

1. Лобастов К.В., Счастливцев И.В., Порембская О.Я., Дженина О.В., Барганджия А.Б., Цаплин С.Н. COVID-19-ассоциированная коагулопатия: обзор современных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике. Амбулаторная хирургия. 2020. https://doi.org/10.21518/1995-1477-2020-3-4.

2. Malas M.B., Naazie I.N., Elsayed N., Mathlouthi A., Marmor R., Clary B. Thromboembolism Risk of COVID-19 Is High and Associated with a Higher Risk of Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. EClinicalMedicine. 2020;29:100639. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100639.

3. Jimenez D., Garcia-Sanchez A., Rali P., Muriel A., Bikdeli B., Ruiz-Artacho P. et al. Incidence of VTE and Bleeding among Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. Chest. 2021;159(3):1182–1196. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.11.005.

4. Zeng D.X., Xu J.L., Mao Q.X., Liu R., Zhang W.Y., Qian H.Y., Xu L. Association of Padua Prediction Score with In-Hospital Prognosis in COVID-19 Patients. QJM. 2020;113(11):789–793. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcaa224.

5. Tsaplin S., Schastlivtsev I., Zhuravlev S., Barinov V., Lobastov K., Caprini J.A. The Original and Modified Caprini Score Equally Predicts Venous Thromboembolism in COVID-19 Patients. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;S2213-333X(21)00105-0. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2021.02.018.

6. Лобастов К.В., Баринов В.Е., Счастливцев И.В., Лаберко Л.А. Шкала Caprini как инструмент для индивидуальной стратификации риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболий в группе высокого риска. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(12):16–23. Режим доступа: https://mediasphera.ru/issues/khirurgiya-zhurnal-im-n-i-pirogova/2014/12/030023-12072014123.

7. Spyropoulos A.C., Cohen S.L., Gianos E., Kohn N., Giannis D., Chatterjee S. et al. Validation of the IMPROVE-DD Risk Assessment Model for Venous Thromboembolism among Hospitalized Patients with COVID-19. Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(2):296–300. https://doi.org/10.1002/rth2.12486.

8. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li, D., Sun Z. Anticoagulant Treatment Is Associated with Decreased Mortality in Severe Coronavirus Disease 2019 Patients with Coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094–1099. https://doi.org/10.1111/jth.14817.

9. Leentjens J., van Haaps T.F., Wessels P.F., Schutgens R.E. G., Middeldorp S. COVID-19-Associated Coagulopathy and Antithrombotic Agents-Lessons after 1 Year. Lancet Haematol. 2021:S2352-3026(21)00105-8. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00105-8.

10. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A.J., Glicksberg B.S., Levin M.A. et al. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival among Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020;76(1):122–124. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.001.

11. Nadkarni G.N., Lala A., Bagiella E., Chang H.L., Moreno P.R., Pujadas E. et al. Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020;76(16):18(2)5–1826. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.09.033.

12. Ayerbe L., Risco C., Ayis S., The Association between Treatment with Heparin and Survival in Patients with Covid-19. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(2):298–301. https://doi.org/10.1007/s11239-020-02162-z.

13. Poulakou G., Dimakakos E., Kollias A., Kyriakoulis K.G., Rapti V., Trontzas I. et al. Beneficial Effects of Intermediate Dosage of Anticoagulation Treatment on the Prognosis of Hospitalized COVID-19 Patients: The ETHRA Study. In Vivo. 2021;35(1):653–661. https://doi.org/10.21873/invivo.12305.

14. Tassiopoulos A.K., Mofakham S., Rubano J.A., Labropoulos N., Bannazadeh M., Drakos P. et al. D-Dimer-Driven Anticoagulation Reduces Mortality in Intubated COVID-19 Patients: A Cohort Study With a Propensity-Matched Analysis. Front Med (Lausanne). 2021;8:631335. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.631335.

15. Chocron R., Galand V., Cellier J., Gendron N., Pommier T., Bory O. et al. Anticoagulation before Hospitalization Is a Potential Protective Factor for COVID-19: Insight from a French Multicenter Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2021;10(8):e018624. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.018624.

16. Lynn L., Reyes J.A., Hawkins K., Panda A., Linville L., Aldhahri W. et al. The Effect of Anticoagulation on Clinical Outcomes in Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia in a U.S. Cohort. Thromb Res. 2021;197:65–68. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.10.031.

17. Meizlish M.L., Goshua G., Liu Y., Fine R., Amin K., Chang E. et al. Intermediate-Dose Anticoagulation, Aspirin, and In-Hospital Mortality in COVID-19: A Propensity Score-Matched Analysis. Am J Hematol. 2021;96(4):471–479. https://doi.org/10.1002/ajh.26102.

18. Chow J.H., Khanna A.K., Kethireddy S., Yamane D., Levine A., Jackson A.M. et al. Aspirin Use Is Associated with Decreased Mechanical Ventilation, Intensive Care Unit Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019. Anesth Analg. 2021;132(4):930–941. https://doi.org/10.1213/ane.0000000000005292.

19. Kessler C., Stricker H., Demundo D., Elzi L., Monotti R., Bianchi G. et al. Bleeding Prevalence in COVID-19 Patients Receiving Intensive Antithrombotic Prophylaxis. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(4):833–836. https://doi.org/10.1007/s11239-020-02244-y.

20. Musoke N., Lo K.B., Albano J., Peterson E., Bhargav R., Gul F. et al. Anticoagulation and Bleeding Risk in Patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;196:227–230. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.08.035.

21. Pesavento R., Ceccato D., Pasquetto G., Monticelli J., Leone L., Frigo A. et al. The Hazard of (Sub)Therapeutic Doses of Anticoagulants in Non-Critically Ill Patients with Covid-19: The Padua Province Experience. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2629–2635. https://doi.org/10.1111/jth.15022.

22. Parisi R., Costanzo S., Di Castelnuovo A., de Gaetano G., Donati M.B., Iacoviello L. Different Anticoagulant Regimens, Mortality, and Bleeding in Hospitalized Patients with COVID-19: A Systematic Review and an Updated Meta-Analysis. Semin Thromb Hemost. 2021;47(4):372–391. https://doi.org/1055/s-0041-1726034.

23. Lemos A.C. B., do Espirito Santo D.A., Salvetti M.C., Gilio R.N., Agra L.B., Pazin-Filho A., Miranda C.H. Therapeutic versus Prophylactic Anticoagulation for Severe COVID-19: A Randomized Phase II Clinical Trial (HESACOVID). Thromb Res. 2020;196:359–366. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.09.026.

24. Sadeghipour P., Talasaz A.H., Rashidi F., Sharif-Kashani B., Beigmohammadi M.T., Farrokhpour M. et al. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality among Patients with COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit: The INSPIRATION Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(16):1620–1630. https://doi.org/10.1001/jama.2021.4152.

25. Zarychanski R. Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary Report. medRxiv. 2021;03.10.21252749. https://doi.org/10.1101/2021.03.10.21252749.

26. Schultz N.H., Sørvoll I.H., Michelsen A.E., Munthe L.A., Lund-Johansen F., Ahlen M.T. et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2124–2130. https://doi.org/10.1056/nejmoa2104882.

27. Roberts L.N., Whyte M.B., Georgiou L., Giron G., Czuprynska J., Rea C. et al. Postdischarge Venous Thromboembolism Following Hospital Admission with COVID-19. Blood. 2020;136(11):1347–1350. https://doi.org/10.1182/blood.2020008086.

28. Patell R., Bogue T., Koshy A., Bindal P., Merrill M., Aird W.C. et al. Postdischarge Thrombosis and Hemorrhage in Patients with COVID-19. Blood. 2020;136(11):1342–1346. https://doi.org/10.1182/blood.2020007938.

29. Bourguignon A., Beaulieu C., Belkaid W., Desilets A., Blais N. Incidence of Thrombotic Outcomes for Patients Hospitalized and Discharged after COVID-19 Infection. Thromb Res. 2020;196:491–493. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.10.017.

30. Engelen M.M., Vandenbriele C., Balthazar T., Claeys E., Gunst J., Guler I. et al. Venous Thromboembolism in Patients Discharged after COVID-19 Hospitalization. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(5):842–847. https://doi.org/10.1002/rth2.12376.

31. Gianni D., Allen S., Tsang J., Flint S., Pinhasov T., Williams S. et al. Postdischarge Thromboembolic Outcomes and Mortality of Hospitalized COVID-19 Patients: The CORE-19 Registry. Blood. 2021;137(20):2838–2847. https://doi.org/10.1182/blood.2020010529.

32. Al-Aly Z., Xie Y., Bowe B. High-Dimensional Characterization of Post-Acute Sequalae of COVID-19. Nature. 2021;594(7862): 259–264. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9.

33. Dalager-Pedersen M., Lund L.C., Mariager T., Winther R., Hellfritzsch M., Larsen T.B. et al. Venous Thromboembolism and Major Bleeding in Patients with COVID-19: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Clin Infect Dis. 2021;ciab003. https://doi.org/10.1093/cid/ciab003.

34. Lund L.C., Hallas J., Nielsen H., Koch A., Mogensen S.H., Brun N.C. et al. Post-Acute Effects of SARS-CoV-2 Infection in Individuals Not Requiring Hospital Admission: A Danish Population-Based Cohort Study. Lancet Infect Dis. 2021;S1473-3099(21)00211-5. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(21)00211-5.

35. Roubinian N.H., Dusendang J.R., Mark D.G., Vinson D.R., Liu V.X., Schmittdiel J.A., Pai A.P. Incidence of 30-Day Venous Thromboembolism in Adults Tested for SARS-CoV-2 Infection in an Integrated Health Care System in Northern California. JAMA Intern Med. 2021:e210488. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.0488.

36. Flam B., Wintzell V., Ludvigsson J.F., Martensson J., Pasternak B. Direct Oral Anticoagulant Use and Risk of Severe COVID-19. J Intern Med. 2021;289(3):411–419. https://doi.org/10.1111/joim.13205.

37. Gonzalez Ochoa A.J., Raffetto J., Hernandez Ibarra A.G., Zavala N., Gutierrez O., Vargas A., Loustaunau J. Sulodexide in the Treatment of Patients with Early Stages of COVID-19: A Randomized Controlled Trial. Thromb Haemost. 2021. https://doi.org/10.1055/a-1414-5216.

38. Greinacher A., Thiele T., Warkentin T.E., Weisser K., Kyrle P.A., Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2092–2101. https://doi.org/10.1056/nejmoa2104840.

39. Scully M., Singh D., Lown R., Poles A., Solomon T., Levi M. et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(23):2202–2211. https://doi.org/10.1056/nejmoa2105385.

40. Cines D.B., Bussel J.B. SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021;384(23):2254–2256. https://doi.org/10.1056/nejme2106315.

41. Oldenburg J., Klamroth R., Langer F., Albisetti M., von Auer C., Ay C. et al. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hamostaseologie. 2021. https://doi.org/10.1055/a-1469-7481.

42. Taquet M., Husain M., Geddes J.R., Luciano S., Harrison P.J. Cerebral Venous Thrombosis and Portal Vein Thrombosis: A Retrospective Cohort Study of 537,913 COVID-19 Cases. medRxiv. 2021;04.27.21256153. https://doi.org/10.1101/2021.04.27.21256153.

43. Szolnoky G. Sulodexide may be a real alternative to low molecular weight heparins in the prevention of COVID-19 induced vascular complications. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14437.https://doi.org/10.1111/dth.14437.